Factores de crecimiento y citocinas

INTRODUCCIÓN

Factores de crecimiento son proteínas que se unen a receptores en la superficie de la célula, con el principal resultado de la activación de proliferación celular y / o diferenciación. Muchos factores de crecimiento son muy versátiles, estimulante celular división en numerosos tipos de células diferentes, mientras que otros son específicos de una particular de tipo de células.

Citoquinas son una clase de proteínas de señalización que se utilizan ampliamente en comunicación celular, la función inmunológica y la embriogénesis. Citoquinas son producida por una variedad de hematopoyética y no tipos de células hematopoyéticas y puede ejercer autocrina, paracrina y efectos endocrinos como lo hacen las hormonas. Ellos son, por lo tanto, más bien relacionada con las hormonas que a los factores de crecimiento en sus funciones generales. Sin embargo, muchas citocinas también presentan actividad del factor de crecimiento por lo que aquí se discuten.

Las listas en las siguientes tablas, así como la descripciones de varios factores, no se pretende ser exhaustivo ni completa, pero un vistazo a algunos de los más com˙nmente conocidos y sus factores principales actividades.

FACTORES DE CRECIMIENTO

Interleucinas y Citocinas

Las citocinas son una familia única de factores de crecimiento. Se secretan principalmente por los leucocitos, las citocinas estimulan tanto la inmunidad humoral como la inmunidad celular, así como también la activación de células fagocíticas. Las citocinas que son secretadas por los linfocitos se llaman linfocinas, mientras que las que son secretadas por los monocitos o los macrófagos se llaman monocinas. Una gran familia de citocinas es producida por varias células del organismo. Muchas de las linfocinas también tienen el nombre de interleucinas (ILs), debido a que estas no son solamente secretadas por leucocitos sino son capaces también de afectar respuestas celulares en los mismos leucocitos. Específicamente, las interleucinas son factores de crecimiento dirigidas a células de origen hematopoyético. La lista de interleucinas identificadas crece continuamente con un numero total de actividades individuales en 22 (18 están listadas en la tabla de abajo).

ADIPOCITOCINAS

El tejido adiposo no es solamente un órgano designado para el almacenamiento pasivo del exceso de carbono en forma de ácidos grasos esterificados al glicerol (triglicéridos). Los adipositos maduros sintetizan y secretan numerosas enzimas, factores de crecimiento, citocinas y hormonas que están involucradas en la homeostasis energética general. Muchos de los factores que influyen en la adipogénesis están también involucrados en diversos procesos del organismo incluyendo la homeostasis lipídica y la modulación de procesos inflamatorios. Además, varias proteínas secretadas por los adipositos tienen un papel importante en estos mismos procesos. De hecho estudios recientes han demostrado que muchos factores secretados por los adipositos son mediadores pro-inflamatorios y estas proteínas han sido llamadas adipocitocinas o adipocinas. Miembros de esta clase de proteínas secretadas por los adipositos incluyen a TNF-α, IL-6 y a la leptina. En la tabla que sigue están listadas un subgrupo de proteínas que se sabe son liberadas por el tejido adiposo y la atención esta en aquellas que afectan la homeostasis general y que modulan los procesos inflamatorios. Como es evidente en la tabla, no todas las proteínas son únicas del tejido adiposo.

FACTOR DE CRECIMIENTO EPIDÉRMICO (EGF)

El EGF, como todos los factores de crecimiento, se une a receptores de alta afinidad de baja capacidad presentes en la superficie de sus células blanco. El receptor del EGF tiene actividad intrínseca de tirosina cinasa, que se activa en respuesta a la unión con el EGF. El dominio de cinasa del receptor de EGF permite su auto fosforilación así como también de otras proteínas, en cascadas de señales de transducción, que se asocian con el receptor luego de su activación. Datos experimentales han demostrado que el proto-oncogen NEU es un homologo del receptor de EGF.

Le EGF tiene efectos sobre la proliferación de células de origen mesodérmico y ectodérmico, particularmente sobre queratinocitos y fibroblastos. El EGF exhibe efectos negativos de crecimiento en ciertos carcinomas así como también en células foliculares del cabello. Las respuestas de crecimiento al EGF incluyen la inducción de la expresión proto-oncogenes nucleares, como FOS, JUNC y MYC. El EGF también tiene el efecto de disminuir la secreción de acido gástrico.

FACTOR DE CRECIMIENTO DERIVADO DE LAS PLAQUETAS (PDGF)

El PDGF esta compuesto de dos cadenas distintas de polipéptidos, A y B que forman homo dímeros (AA y BB) o hetero dímeros (AB). Se ha demostrado que el proto-oncogen SIS es homologo a la cadena A del PDGF. Solamente las formas diméricas del PDGF interactúan con su receptor. Se han clonado dos clases distintas de receptores del PDGF, un específico para el homo dímero AA y otro receptor que se une a los dímeros BB y AB. Al igual que el receptor para EGF, el receptor para PDGF tiene actividad intrínseca de tirosina cinasa. Luego de la auto fosforilación del receptor de PDGF, varias proteínas de señales de transducción que están asociadas con el receptor son subsecuentemente fosforiladas en sus tirosinas. Las respuestas proliferativas a la acción de PDGF se ejercen en muchos tipos de células mesenquimatosas. Otras respuestas de crecimiento-relacionadas al PDGF incluyen cambios cito esqueléticos y aumento en el volumen de polifosfoinositoles. Otra vez, al igual que el EGF, el PDGF induce la expresión de varios proto-oncogenes localizados en el núcleo, como FOS, MYC y JUN. Los efectos primarios del TGF-β se deben a la inducción de la expresión de PDGF.

FACTOR DE CRECIMIENTO DE FIBROBLASTOS (FGFs)

Existen al menos 19 miembros distintos de la familia de factores de crecimiento de FGFs. Los dos FGFs originales caracterizados se identificaron por ensayos biológicos y le los llama FGFs1 (FGF acídico, a FGF) y FGF2 (FGF básico b FGF). Las células del sarcoma de Kaposi (prevalente en pacientes con SIDA) secretan un homologo del FGF llamado proto-oncogen K-FGF. En ratones el virus del tumor mamario se integra en dos sitios predominantes del genoma de los ratones llamados Int-1 e Int-2. La proteína codificada por Int-2 es un homologo de la familia de factores de crecimiento FGF.

Los estudios en humanos así como también estudios “knock-outó en ratones, demuestran que el papel más importante de los FGFs es el desarrollo del sistema esquelético y del sistema nervioso en mamíferos. Los FGFs también son neurotróficos para las células del sistema nervioso central y periférico. Además, varios miembros de la familia de los FGF son inductores potentes de la diferenciación mesodérmica en embriones tempranos. Los efectos no proliferativos de estos factores de crecimiento incluyen la regulación de la función pituitaria y ovárica.

Los FGFs interactúan con receptores específicos en la superficie de la célula. Se han identificado 4 tipos distintos del receptor identificados como FGFR1 - FGFR4. Cada uno de estos receptores tiene actividad intrínseca de la cinasa de tirosina en forma similar a los receptores de EGF y de PDGF. Como con todos los receptores de transmembrana que tienen actividad de la cinasa de la tirosina, la auto fosforilación del receptor es la respuesta inmediata a la unión del FGF. Después de la activación de los receptores del FGF, numerosas proteínas de transducción de señales asociadas con el receptor son fosforiladas en sus tirosinas. El proto-oncogen FLG es un homólogo de la familia del receptor de FGF. Se ha demostrado que el receptor FGFR1 es la puerta de entrada a las células para los virus de herpes. Los FGFs también se unen con baja afinidad a los proteoglicanos heparan-sulfatados en la superficie de las células en relación a la afinidad de los receptores específicos. El propósito en de la unión de los FGFs a los proteoglicanos no se conoce completamente pero puede permitir a los factores de crecimiento mantenerse asociados con las superficies extracelulares de las células a las que estimularan bajo varias condiciones.

Los receptores de FGF son ampliamente expresados en el hueso en desarrollo y en varias alteraciones autosómicas dominantes de crecimiento óseo se ha demostrado que estas resultan de mutaciones de los genes de FGFR. El más frecuente es la acondroplasia, ACH. La ACH se caracteriza por estatura corta desproporcionada, en donde los miembros son más cortos que el tronco y macrocefalia (tamaño excesivo de la cabeza). Casi todas las personas con ACH exhiben una substitución de glicina a arginina en el dominio transmembrana de FGFR3. Esta mutación da lugar a la activación independiente del ligando del receptor. El FGFR3 se expresa predominante en condrocitos inactivados en donde es responsable de restringir la proliferación y la diferenciación de los condrocitos. En ratones con mutaciones que inactivan al FGFR3 existe una expansión del crecimiento de huesos largos y de zonas de cartílago en crecimiento demostrando así que el FGFR3 es necesario controlar el índice y la cantidad de crecimiento de los condrocitos.

Varias otras alteraciones del crecimiento del hueso identificadas colectivamente como síndromes del cráneosinostosis se han demostrado son el resultado de mutaciones en FGFR1, FGFR2 y FGFR3. Algunas veces la misma mutación puede causar dos o más síndromes de cráneosinostosis. Una substitución cisteína a tirosina en el FGFR2 puede causar el síndrome de Pfeiffer o el síndrome de Crouzon. Este fenómeno indica que factores adicionales son probablemente responsables de los diversos fenotipos.

FACTORES DE TRANSFORMACIÓN DEL CRECIMIENTO-β (TGFs-β)

El TGF-β fue caracterizado originalmente como una proteína (secretada por una línea celular tumoral) que era capaz de inducir en cultivo, un fenotipo diferente en células no-neoplásicas. Este efecto era reversible, como se demostró por la reversión de las células a su fenotipo normal después del retiro del TGF-β. Posteriormente, muchas proteínas homólogas a TGF-β han sido identificadas. Las cuatro parientes más cercanas son TGF-β-1 (el TGF-β original) a TGF-β-5 (TGF-β-1 = TGF-β-4). Las cuatro proteínas comparten regiones extensas de semejanza en sus aminoácidos. Muchas otras proteínas, que tienen funciones biológicas distintas, tienen secuencias de aminoácidos homólogos a la familia TGF-β, particularmente la C-terminal de estas proteínas.

La familia de proteínas relacionada con las TGF-β incluye a las proteínas activina e inhibina. Existen proteínas activina A, B y AB, así como también proteínas inhibinas A y B. La sustancia inhibidora Mulleriana (MIS) es también una proteína relacionada al TGF-β-, al igual que miembros de la familia morfogenética de la proteína del hueso (BMP) de los factores reguladores del crecimiento del hueso. De hecho, la familia de TGF-β puede abarcar tanto como 100 proteínas distintas, todas con por lo menos una región de homología en la secuencia de aminoácidos.

Hay varias clases de receptores en la superficie de las células que se unen a diversos TGFs-β con diferentes afinidades. También hay diferencias específicas de subtipos de receptores que son específicas para cada célula. A diferencia de los receptores de EGF, de PDGF y de FGF, la familia de receptores de TGF-β tiene actividad intrínseca de cinasa de serina/ treonina y, por lo tanto, inducen cascadas distintas de transducción de señales.

Los TGFs-β tienen efectos proliferativos en muchos tipos de células mesenquimatosas y epiteliales. Bajo ciertas condiciones los TGFs-β tendrán efectos antiproliferativos sobre células endoteliales, macrófagos, y linfocitos T y B. Tales efectos incluyen la disminución de la secreción de inmunoglobulinas y la supresión de hematopoyesis, de biogénesis, adipo-génesis y esteroidogénesis suprarrenal. Varios miembros de la familia de TGF-β son inductores potentes de la diferenciación mesodérmica en los embriones tempranos, particularmente TGF-β y activina A.

FACTORES DE TRANSFORMACIÓN DEL CRECIMIENTO-α (TGFs-α)

El TGF-α, como la forma β, primero fue identificado como sustancia secretada por ciertas células tumorales que, conjuntamente con TGF-β-1, podrían transformar reversiblemente ciertos tipos de células normales en cultivo. El TGF-α se une al receptor de EGF, así como también a su propio receptor, y es esta interacción que es probablemente responsable del efecto del factor de crecimiento. Las fuentes predominantes de TGF-α son los carcinomas, pero los macrófagos activados y los queratinocitos (y posiblemente otras células epiteliales) también secretan TGF-α. En poblaciones normales de células, el TGF-α es un factor de crecimiento potente de queratinocitos; formando un ciclo de crecimiento autócrino en virtud de la proteína que activa las mismas células que la producen.

ERITROPOYETINA (EPO)

La EPO es sintetizada por el riñón y es el regulador más importante de la eritropoyesis. La EPO estimula la proliferación y la diferenciación de eritrocitos no maduros; también estimula el crecimiento células progenitoras del eritroides (e.g. unidades formadora de colonias de eritrocitos) e induce la diferenciación de las unidades formadora de colonias de eritrocitos en proeritroblastos. Cuando a los pacientes que sufren de anemia debido a una insuficiencia renal se les administra EPO, el resultado es un aumento rápido y significativo en el conteo de glóbulos rojos.

FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA-1 (IGF-1)

El IGF-1 (original llamado somatomedina C) es un factor de crecimiento relacionado estructuralmente con la insulina. El IGF-1 es la proteína más importante implicada en las respuestas de las células a la hormona de crecimiento (GH): es decir, el IGF-1 se produce en respuesta a la GH y subsecuentes induce actividades celulares, particularmente de crecimiento óseo. Es la actividad del IGF-1 en respuesta a la GH que dio lugar al término somatomedina. Estudios subsecuentes han demostrado, sin embargo, que el IGF-1 tiene actividades autócrinas y del parácrinas además de las actividades endocrinas inicialmente observadas en el hueso. El receptor del IGF-1, como el receptor de la insulina, tiene actividad intrínseca de cinasa de tirosina. Debido a sus semejanzas estructurales el IGF-I puede unirse al receptor de la insulina pero lo hace con una afinidad mucho más baja que la insulina.

FACTOR DE CRECIMIENTO SIMILAR A LA INSULINA-2 (IGF-2)

El IGF-2 se expresa casi exclusivamente en tejidos embrionarios y neonatales. Después de nacimiento, el nivel de proteína de IGF-2 perceptible cae significativamente. Por esta razón se piensa que el IGF-2 es un factor de crecimiento fetal. El receptor del IGF-2 es idéntico al receptor de la manosa-6-fosfato que es responsable de la integración de las enzimas lisosomales (que contienen residuos de manosa-6-fosfato) a los lisosomas.

INTERLEUCINA-1 (IL-1)

La IL-1 es una de las interleucinas más importantes que modifican la respuesta inmune. La función predominante de la IL-1 es incrementar la activación de las células T en respuesta al antígeno. La activación de las células T, por la IL-1, lleva a un incremento en la producción de IL-2 y del receptor de IL-2, que a su vez aumenta la activación de las células T en forma autócrina. La IL-1 también induce la expresión del interferón-γ (IFN-γ) por las células T. Este efecto de activación de las células T por la IL-1 es simulado por el TNF-α que es otro citocina secretada por los macrófagos activados. Hay 2 proteínas IL-1 distintas, llamadas IL-1α y -1β, que son homólogos en un 26% de acuerdo a su secuencia de aminoácido. Las IL-1s son secretados sobre todo por los macrófagos pero también por los neutrófilos, células endoteliales, células musculares lisas, células gliales, los astrocitos, células B y T, fibroblastos y los queratinocitos. La producción de IL-1 por estos diversos tipos de células ocurre solamente en respuesta estimulación celular. Además de sus efectos sobre las células T, la IL-1 puede inducir la proliferación en células no-linfoides.

INTERLEUCINA-2 (IL-2)

La IL-2, producida y secretada por células T activadas, es la interleucina principal responsable de la proliferación clonal de las células T. La IL-2 también ejerce efectos sobre las células B, macrófagos, y células naturales asesinas (NK). La producción de IL-2 ocurre sobre todo por acción de las células del T ayudadoras de CD4+. Según lo indicado arriba, la expresión de IL-2 y del receptor de IL-2 por las células T es inducida por la IL-1. De hecho, el receptor de la IL-2 no se expresa en la superficie de las células T que no están estimuladas y está presente solamente en forma transitoria en la superficie de las células T, desapareciendo en el plazo de 6-10 días luego de la presentación de antígenos. A diferencia de las células T ayudadoras, las células NK expresan constitutivamente receptores de IL-2 y secretarán TNF-α, IFN-γ y GM-CSF en respuesta a la IL-2, que luego activaran a los macrófagos.

INTERLEUCINA-6 (IL-6)

La IL-6 es producida por los macrófagos, fibroblastos, células endoteliales y las células T ayudadoras activadas. La IL-6 actúa en sinergia con la IL-1 y el TNF-α en muchas respuestas inmunes, incluyendo la activación de células T. Particularmente, la IL-6 es el principal inductor de la respuesta de fase aguda en el hígado. La IL-6 también incrementa la diferenciación de células B y la producción consiguiente de inmunoglobulinas. La síntesis glucocorticoides también es incrementada por la IL-6. A diferencia de la IL-1, IL-2 y TNF-α, la IL-6 no induce la expresión de citocinas; sus efectos principales, por lo tanto, son aumentar las respuestas de células inmunes a otras citocinas.

INTERLEUCINA-8 (IL-8)

La IL-8 es un interleucina que pertenece a una familia creciente de proteínas que ejercen actividades quimoatrayentes a leucocitos y a fibroblastos. Esta familia de proteínas se llama quimocinas. La IL-8 es producida por monocitos, neutrófilos, y células NK y es quimoatrayente para los neutrófilos, basófilos y células T. Además, la IL-8 activa la degranulación de neutrófilos.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-α (TNF-α)

El TNF-α (también llamado caquectina), al igual que la IL-1 es una citosina importante que modifica la respuesta inmune y que es principalmente por macrófagos activados. Como la IL-1, el TNF-α induce la expresión de otros factores de crecimiento del autócrinos, aumenta sensibilidad celular a factores de crecimiento e induce vías de señalización que llevan a la proliferación celular. El TNF-α actúa en forma sinérgica con EGF y PDGF en algunos tipos de células. Como otros factores de crecimiento, el TNF-α induce la expresión de varios de proto-oncogenes nucleares así como también de varias interleucinas.

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL-β (TNF-β)

El TNF-β (también llamado linfotoxina) se caracteriza por su capacidad de matar a diversos tipos de células, así como por su capacidad de inducir la diferenciación terminal de otras células. Una respuesta de no proliferación significativa al TNF-β es una inhibición de la lipoproteína lipasa presente en la superficie de células endoteliales vasculares. El sitio predominante de la síntesis de TNF-β es el linfocito T, particularmente la clase especial de células T llamadas, linfocitos T citotóxicas (células de CTL). La inducción de la expresión de TNF-β resulta de la elevación en IL-2 así como también de la interacción del antígeno con los receptores las células T.

 INTERFERÓN-γ (INF-γ)

El IFN-α, IFN-β e IFN-ω se conocen como interferones tipo I: estos son predominante responsables de las actividades antivirales de los interferones. En cambio, el IFN-γ es un tipo II o interferón inmunológico. Aunque el IFN-γ tiene actividad antiviral, es perceptiblemente menos activo en esta función que los IFNs tipo I. A diferencia de los IFNs tipo I, el IFN-γ no es inducido por infección ni por RNAs de doble hebra. El IFN-γ es secretado sobre todo por las células T CD8+. Casi todas las células expresan receptores para el IFN-γ y responden al IFN-γ aumentando la expresión de las proteínas MHC I en la superficie celular, de tal modo que promueven la presentación de antígenos. El IFN-γ también aumenta la expresión de las proteínas MHC II incrementando más aun la capacidad de células para presentar antígenos a las células T.

FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS (CSFs)

Los CSFs son citocinas que estimulan la proliferación de células madres pluripotenciales específicas de la médula ósea en adultos. El factor de crecimiento de granulocitos-CFS (G-CSF) es específico para efectos de proliferación de las células del linaje de granulocitos. El factor de crecimiento Macrófago-CFS (M-CSF) es específico para las células del linaje del macrófago. El factor granulocito-macrófago-CFS (GM-CSF) tiene efectos proliferativos en ambas clases células linfoides. La EPO es también considera una CFS así como también como factor de crecimiento, puesto que estimula la proliferación de las unidades de formación del eritrocito. La IL-3 (secretada sobre todo por las células T) también se conoce como multi-CFS, puesto que estimula las células madres para producir todas las formas de células hematopoyéticas.