hormonas peptidicas y receptores

Estructura y Función de Hormonas

La integración de las funciones corporales en los humanos y otros organismos más avanzados es llevada a cabo por el sistema nervioso, el sistema inmune y el sistema endocrino. El sistema endocrino está compuesto de varios tejidos que secretan sus productos, hormonas endocrinas, al sistema circulatorio, desde el cual son diseminadas a través del cuerpo, regulando así la función de tejidos distantes y manteniendo la homeostasis. En un sistema separado, pero relacionado, los tejidos exócrinos secretan sus productos en conductos y luego afuera del cuerpo o al tracto intestinal. Clásicamente, las hormonas endocrinas se consideran derivados de amino ácidos, péptidos o esteroles y actúan en sitios distantes a su tejido de origen. Sin embargo, esta última definición se ha empezado a cuestionar ya que se ha encontrado que ciertas sustancias secretadas actúan a una distancia (endocrinas clásicas), cercana a las células que las secretan (parácrinas), o directamente sobre la célula que las ha secretado (autócrinas). El factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1), el cual se comporta como una sustancia endocrina, parácrina y autócrina, provee un buen ejemplo de esta dificultad de definir estas sustancias.

Las hormonas normalmente se encuentran presentes en el plasma y el tejido intersticial a concentraciones entre 10^-7M a 10^-10M. Debido a estas bajas concentraciones fisiológicas, receptores muy sensibles de proteínas han evolucionado en los tejidos blancos para percibir la presencia de señales extremadamente débiles. Además, los mecanismos de retroalimentación sistémica han evolucionado para regular la producción de las hormonas endocrinas.

Una vez que una hormona es secretada por un tejido endocrino, generalmente se une a un transportador específico de proteína plasmático, y el complejo es desimanado a tejidos distantes. Las proteínas transportadoras plasmáticas existen para todas las clases de hormonas endocrinas. Las proteínas transportadoras para las hormonas peptídicas previenen la destrucción de las hormonas por las proteasas plasmáticas. Los transportadores para las hormonas esteroides y tiroideas permiten que estas sustancias altamente hidrofóbicas estén presentes en el plasma a concentraciones hasta más de cien veces más de lo que su solubilidad en el agua permitiría. Los transportadores para las hormonas pequeñas, hidrofílicas y derivadas de amino ácidos previenen su filtración por el glomérulo renal, lo cual alarga considerablemente su vida media circulante.

Los tejidos que son capaces de responder a sustancias endocrinas tienen 2 proteínas en común: tiene un receptor de alta afinidad para la hormona y el receptor esta ligado a un proceso que regula el metabolismo de las células blanco. Los receptores para la mayoría de las hormonas derivadas de aminoácidos y todas las hormonas peptídicas están localizados en la membrana plasmática. La activación de estos receptores por hormonas (el primer mensajero) conlleva la producción intracelular del segundo mensajero, por ejemplo el cAMP, el cual es responsable de iniciar la respuesta biológica intracelular. Las hormonas esteroides y tiroideas son hidrofóbicas y se difunden desde sus proteínas de unión en el plasma, a través de la membrana plasmática a receptores intracelulares. El complejo, que resulta de la unión del esteroide y su receptor, se une a elementos de respuesta del DNA nuclear, regulando así la producción de mRNA para proteínas específicas.

Receptores para Hormonas Peptídicas

Con la excepción del receptor de hormonas tiroideas, los receptores para las hormonas derivadas de los aminoácidos y las hormonas peptídicas, están localizados en la membrana plasmática. La estructura de los receptores es variada: algunos receptores consisten de una sola cadena de polipéptidos con un dominio en uno de los lados de la membrana, conectada por un dominio que atraviesa la membrana. Algunos receptores están compuestos de una sola cadena de polipéptidos que pasa hacia delante y atrás y se dispone en forma de serpentina a través de la membrana, resultando así en varios dominios intracelulares, transmembrana y extracelulares. Otros receptores están compuestos de varios polipéptidos. Por ejemplo, el receptor de la insulina es un tetrámero unido por puentes de disulfuro con las subunidades β a travesando la membrana y las subunidades α localizadas en la superficie exterior.

Luego de que la hormona se une, una señal es traducida al interior de la célula donde los segundos mensajeros y proteínas fosforiladas generan respuestas metabólicas necesarias. Los segundos mensajeros principales son cAMP, Ca²⁺, inositol trifosfato (IP₃), y diacilglicerol (DAG). Las proteínas son fosforiladas en la serina y treonina por la proteína cinasa cAMP-dependiente (PKA) y proteína cinasa C DAG-activada (PKC). Adicionalmente, una serie de tirosina cinasas membrana-asociadas e intracelulares fosforilan residuos de tirosina específicos pertenecientes a enzimas blanco y otras proteínas reguladoras.

La señal de la unión hormonal en la mayoría, pero no todos, de los receptores en la membrana plasmática es traducida al interior de las células cuando se une el complejo receptor-ligando a una serie de proteínas de unión GDP/GTP en la membrana, conocidas como proteínas G. Las clásicas interacciones entre los receptores, el transductor de proteína G y la adenilatociclasa localizada en la membrana están ilustradas a continuación usando al glucagón, una hormona pancreática, como ejemplo. Cuando las proteínas G se unen a sus receptores, el GTP es intercambiado por el GDP unido a la subunidad α de la proteína G. El complejo G_α-GTP se une a la adenilatociclasa, activando así a la enzima. La activación de la adenilatociclasa conlleva la producción de cAMP en el citosol y a la activación del PKA, seguido por la fosforilación regulatoria de varias enzimas. Las proteínas G estimulantes son designadas G_s, mientras que las proteínas G inhibidoras son designadas como G_i.

La vía representativa para la activación de la proteína cinasa cAMP-dependiente, PKA. En este ejemplo, el glucagón se une a su receptor en la superficie celular, y así el receptor es activando. La activación del receptor es ligado a la activación de una proteínas G (proteína que se une al GTP y lo puede hidrolizar) compuesta de 3 subunidades. Al ser activada, la subunidad α se disocia y se una a la adenilatociclasa y a su vez también lo activa. La adenilatociclasa convierte al ATP en AMP-cíclico (cAMP). El cAMP producido luego se une a las subunidades regulatorias del PKA conllevando a la disociación de las subunidades catalíticas. Las subunidades catalíticas están inactivadas hasta que las subunidades regulatorias se disocian. Una vez liberadas, las subunidades catalíticas del PKA fosforilan varios sustratos usando el ATP como el donador de fosfatos.

Una segunda clase de hormonas peptídicas induce la transducción de 2 segundos mensajeros, DAG e IP₃ (ilustrado a continuación con una estimulación α-adrenérgica producida por epinefrina). La unión de la hormona es seguida por una interacción con una proteína G estimuladora la cual a su vez es seguida por la activación de la proteína G de la fosfolipasa C-γ localizada en la membrana, (PLC-γ). La PLC-γ hidroliza al fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP₂) para producir 2 mensajeros: IP₃, el cual es soluble en el citosol y el DAG, el cual permanece en la membrana. El IP₃ citosólico se une a sitios en el retículo endoplasmático, abriendo así canales de Ca²⁺ y permitiendo que el Ca²⁺ almacenado fluya hacia el citosol. En el citosol, el calcio activa varias enzimas, al activar sus subunidades de calmodulina o subunidades similares a la calmodulina. El DAG tiene 2 papeles: se une y activa a la proteína cinasa C (PKC) y abre canales de Ca²⁺ en la membrana plasmática, así enriqueciendo el efecto del IP₃. Como la PKA, la PKC fosforila residuos de serina y treonina en varias proteínas, y así modulando su actividad catalítica.

Las vías involucradas en la regulación del glucógeno fosforilasa por la activación de receptores α-adrenérgicos causada por epinefrina (ver la página del Glucógeno para detalles en los mecanismos de regulación). PLC-γ es fosfolipasa C- γ.

Sólo una clase de receptores, el de los factores natriuréticos (p. ej. El factor natriurético auricular, ANF), ha demostrado ser ligado a la producción intracelular de cGMP. El ANF, un péptido secretado por tejido cardiaco de la aurícula, es similar a otras hormonas peptídicas en que es secretado al sistema circulatorio y tiene efectos en tejidos distantes. El sitio principal de acción del ANF es el glomérulo del riñón, donde éste modula la taza de filtración, incrementando la excreción de Na⁺ en la orina. Los receptores de los factores natriuréticos son proteínas integrales de la membrana plasmática cuyos dominios intracelulares catalizan la formación del cGMP luego de que el factor natriurético se une. El cGMP intracelular activa una proteína cinasa G (PKG) la cual fosforila y modula actividad enzimática, conllevando a los efectos biológicos producidos por los factores natriuréticos.

Aspectos Básicos de las Hormonas Peptídicas

Varias de las hormonas peptídicas y de amino ácidos son elaboradas por tejido neural, pero tienen impacto en todo el sistema. Cuando aún no se conocía su composición, los productos secretados por el hipotálamo se conocían como factores liberadores, ya que su efecto era liberar hormonas endocrinas de la glándula pituitaria. Recientemente, estos factores liberadores han sido renombrados a hormonas liberadoras. Actualmente, los dos nombres son utilizados comúnmente.

Las hormonas liberadoras son sintetizadas en los cuerpos celulares neuronales del hipotálamo y secretadas a los terminales axonales hacia la circulación portal hipofisiaria, la cual baña directamente la parte anterior de la glándula pituitaria. Estos péptidos inician una cascada de reacciones bioquímicas que culminan en metas biológicas en todo el organismo y hormonalmente reguladas. Las células de la glándula pituitaria anterior, con sus receptores específicos para hormonas liberadoras individuales, generalmente responden a través de vías dependientes de Ca²⁺, IP₃, y PKC que estimulan la exocitosis de vesículas preexistentes que contienen varias hormonas de la glándula pituitaria anterior. Las hormonas pituitarias son llevadas a través de la circulación sistémica a los tejidos blancos localizados en todo el cuerpo. En los tejidos blancos, generan actividades biológicas únicas.

La secreción de hormonas hipotalámicas, pituitarias y del tejido blanco está bajo estricta regulación a través de una serie de circuitos de retroalimentación negativa y positiva. Esta complejidad puede ser demostrada usando el sistema de regulación de la hormona de crecimiento (GH) como ejemplo. La sustancia estimuladora, la hormona liberadora de la hormona de crecimiento (GRH) y la sustancia inhibidora, somatostatina (SS) (somatostatina es también denominada la hormona inhibidora de la hormona de crecimiento, GIH), ambos productos del hipotálamo, controlan la secreción de GH por parte de la glándula pituitaria. Bajo la influencia de GRH, la hormona de crecimiento es liberada a la circulación sistémica, causando que el tejido blanco secrete el factor de crecimiento similar a la insulina-I, IGF-1.

La hormona de crecimiento también tiene otros efectos metabólicos más directos; es hiperglicémica y lipolítica. La fuente principal de IGF-1 sistémico es el hígado, aunque la mayoría de otros tejidos también secretan y contribuyen al IGF-1 sistémico. El IGF-1 del hígado es considerado el reguladora principal del crecimiento tisular. En particular, el IGF-1 secretado por el hígado se cree que sincroniza el crecimiento a través del cuerpo, lo cual resulta en un balance homeostático en el tamaño y masa del tejido. El IGF-1 secretado por tejidos periféricos es generalmente considerado como autócrino ó parácrino en su acción biológica.

El IGF-1 sistémico también tiene blancos regulatorios en el hipotálamo y en la glándula pituitaria. Los circuitos de retroalimentación negativa causan un decaimiento en la secreción de GH directamente en la glándula pituitaria. El circuito de retroalimentación positiva, más largo, involucra regulación de IGF-1 a nivel del hipotálamo, estimula la secreción del GIH, el cual inhibe la secreción de la hormona de crecimiento por parte de la glándula pituitaria. Este último es un proceso relativamente inusual de regulación negativa de la retroalimentación positiva. Además, un circuito de retroalimentación negativa más corto involucra acción directa del IGF-1 sobre la glándula pituitaria, conllevando a la disminución de la secreción de GH. Un circuito similar de retroalimentación existe para la mayor parte de hormonas endocrinas y muchos eventos discretos modulan cada circuito de regulación.

Hormona de Crecimiento

El lactógeno placentario humano (hPL), la GH y la prolactina (PRL) forman la familia de hormonas de crecimiento. Todas tiene alrededor de 200 aminoácidos, 2 puentes disulfuro y no son glicosiladas. Aunque cada una tiene receptores especiales y características únicas asociadas a su actividad, todas poseen una actividad que promueve crecimiento y la síntesis de leche. La GH madura (22,000 daltons) es sintetizada en los somatotropos pituitarios acidofílicos como una cadena simple de polipéptidos. Debido a un procesamiento alternativo del RNA “RNA splicingó, se genera una pequeña cantidad de una forma molecular más pequeña.

Mientras que los detalles del método de transducción de la señal de los miembros de la familia de las hormonas trópicas todavía no están claros, se ha demostrado que la actividad de la PKC se correlaciona directamente con los efectos biológicos del PRL y la GH. Esto parece indicar que la vía de transducción de la señal de la PKC es operativa en transducir señales para las hormonas de la familia GH.

El papel de la hormona de crecimiento en regular la producción de IGF-1 fue descrita previamente. Los humanos responden a la hormona de crecimiento humana o de los primates con la apropiada secreción de IGF-1, pero la hormona de crecimiento de otras especies no tiene un efecto biológico normal en los humanos. Este último dato es intrigante porque la homología de GH entre especies es alta y la mayoría de otras especies responden bien a la hormona de crecimiento humana. En los humanos, la hormona de crecimiento promueve la gluconeogénesis y es consecuentemente hiperglicemiante. Esta hormona promueve el ingreso de aminoácidos a las células con el resultado de que la terapia con GH pone a un organismo en un balance de nitrógeno positivo, similar al que es observado en niños en crecimiento. Finalmente, la hormona de crecimiento es lipolítica, incrementando la degradación de los lípidos en los tejidos y proveyendo energía que es utilizada para aportar a la síntesis proteica estimulada por el aumento del ingreso de los aminoácidos.

Existen varias deficiencias genéticas asociadas con la GH. Los enanos GH^-deficientes no tienen la habilidad de sintetizar o secretar GH y estos individuos de baja estatura responden bien a la terapia con GH. Los pigmeos carecen la respuesta de IGF-1 al GH pero no sus efectos metabólicos; por ende, en los pigmeos la deficiencia es de naturaleza post-receptor. Finalmente, los enanos Laron tienen un nivel normal o en exceso de GH en el plasma, pero carecen de receptores hepáticos de GH y tienen niveles bajos circulantes de IGF-1. El defecto en estos individuos está relacionado a una inhabilidad de responder a la GH con la producción de IGF-1. La producción de cantidades excesivas de GH antes del cerramiento de la epifisis de los huesos largos conlleva a gigantismo y cuando el GH está en exceso luego del cerramiento de la epifisis, el crecimiento de huesos planos conlleva a las facciones características de la acromegalia.

Prolactina (PRL)

La prolactina es producida por lactotrofos pituitarios acidofílicos. La prolactina es la única hormona trópica de la glándula pituitaria que está constantemente bajo control negativo de la hormona inhibidora de la prolactina (PIH), la cual ahora se conoce como dopamina. Una disminución en la producción de dopamina hipofiseal, o daño al tallo de la hipófisis, conlleva a un rápido aumento en la secreción de PRL. Varias de otras hormonas liberadoras hipotalámicas inducen el aumento en la secreción de la prolactina; como resultado, no está claro si es que existe un PRH específico para promover la secreción de PRL o no. La PRL inicia y mantiene la lactancia en los mamíferos pero normalmente sólo en el tejido mamario que ha sido expuesto a hormonas sexuales estrogénicas.

Lactógeno Placentario Humano (hPL)

El lactógeno placentario humano es producido por la placenta durante la fase de gestación tardía. Su secreción alcanza una taza de aproximadamente 1 g/día, la taza más alta de secreción de cualquier otra hormona humana. Sin embargo, poco hPL alcanza la circulación fetal, y la hPL tiene sólo el 1% de actividad de la PRL ó GH en producir efectos biológicos, lo cual nos hace cuestionar su importancia funcional en los humanos.

Las Gonadotropinas

Las hormonas glicoprotéicas son la familia más compleja químicamente de todas las hormonas peptídicas. Todos los miembros de la familia son altamente glicosilados. Cada una de las hormonas glicoprotéicas es un heterodímero (α:β), con la subunidad α siendo idéntica en todos los miembros de la familia. La actividad biológica de la hormona es determinada por la subunidad β, la cual no está activa en la ausencia de la subunidad α. El peso molecular de las gonadotropinas (hormona folículo estimulante, FSH; hormona luteinizante, LH, y la gonadotropina coriónica, CG) es de aproximadamente 25,000 Daltons, mientras que la de la hormona trópica tiroidea hormona estimuladora de la tiroides, TSH es de aproximadamente 30,000. Todos los miembros de la familia de glicoproteínas transducen sus efectos intracelulares a través del sistema receptor, proteína G, adenilatociclasa y segundos mensajeros.

Las gonadotropinas (LH, FSH, y CG) se unen a las células de los ovarios y los testículos, estimulando así la producción de hormonas sexuales esteroides: estrógeno, testosterona (T) y dihidrotestosterona (DHT). En los hombres, la hormona luteinizante (LH) se une a las células de Leydig en los testículos para inducir la secreción de T, mientras que la hormona folículo estimulante (FHS) se una a las células de Sertoli e induce la secreción de T y DHT. En las mujeres, la LH estimula a las células tecales para qué secreten estradiol y la FSH estimula la síntesis de estrógeno por las células de la granulosa. La síntesis de las hormonas sexuales se revisa en la página de hormonas esteroides.

La gonadotropina coriónica humana (hCG) es una hormona de la placenta. La producción de hCG aumenta significantemente luego de la implantación; su aparición en el plasma y la orina es una de las señales más tempranas del embarazo y sirve como base para muchas de las pruebas de embarazo.

Hormona Estimuladora de la Tiroides (TSH)

La secreción de TSH (también llamada tirotropina), el último miembro de la familia de hormonas glicoprotéicas, es estimulada por la hormona liberadora de tirotropina, TRH del hipotálamo. Mientras que el cAMP causa un aumento en la secreción de TSH por los tirotropos, todavía no es seguro si el cAMP es la señal fisiológica que regula la producción de TSH.

La TSH circulante se une a los receptores en la membrana basal de los folículos tiroideos. Los receptores están ligados a través de una proteína G a la adenilatociclasa. El resultado es que la unión del ligando al receptor aumenta el cAMP en las células de la glándula tiroides y la PKA, resultando en una secreción aumentada a corto plazo de tiroxina (T4) y triyodotironina (T3). La estimulación crónica del receptor causa un aumento en la síntesis de la tiroglobulina un precursor principal de la hormona tiroidea.

La tiroglobulina producida en el retículo endoplasmático rugoso tiene un peso molecular de 660,000. Es glicosilada y contiene más de 100 residuos de tirosina los cuales son yodados y usados para sintetizar T3 y T4. La tiroglobulina es exocitada a través de la membrana apical al lumen cerrado de los folículos tiroideos, donde se acumula como la proteína principal de la tiroides y donde toma lugar su maduración. Una bomba de Na⁺/K⁺-ATPasa concentra yodo (I^–) en las células tiroideas y el yodo es transportado al lumen del folículo. Ahí es oxidado a I⁺ por una tiroperoxidasa encontrada sólo en tejido tiroideo. La adición del I⁺ a los residuos de tirosina de la tiroglobulina es catalizada por la misma enzima lo cual resulta en la producción de una tiroglobulina que contiene residuos de monoyodotirosil (MIT) y diyodotirosil (DIT). Las tironinas, T3 y T4, son formadas al combinar los residuos MIT y DIT en la tiroglobulina.

La tiroglobulina yodada madura es ingresada en vesículas por los tirocitos y luego se fusiona con los lisosomas. Las proteasas lisosomales degradan la tiroglobulina, liberando aminoácidos, T3 y T4, los cuales son secretados a la circulación. Estos compuestos son altamente hidrofóbicos y requieren de una proteína transportadora para llegar a los tejidos blancos. En el plasma el T3 y el T4 están unidos a una glicoproteína transportadora conocida como globulina ligadora de la tiroxina y de esta manera son diseminados por todo el cuerpo.

Las hormonas tiroideas actúan al unirse a los receptores citosólicos que son similares a los receptores de las hormonas esteroides, razón por la cual el T3 y el T4 son comúnmente clasificados con las hormonas esteroides hidrofóbicas. El papel principal de las hormonas tiroideas es similar al de las hormonas esteroides. En los adultos, el complejo ligando-receptor se une a los elementos de respuesta de las hormonas tiroideas en el DNA nuclear y es responsable de aumentar la síntesis protéica general e inducir un estado de balance de nitrógeno positivo. En el embrión, la hormona tiroidea es necesaria para el desarrollo normal. El hipotiroidismo en el embrión es responsable del cretinismo, el cual es caracterizado por varios defectos congénitos y el retardo mental.

Los anticuerpos estimulantes de la tiroides (TSAb) también activan al receptor de la tiroides humana TSH, resultando en el hipertiroidismo que se observa en la enfermedad de Graves. Los TSAbs se unen al receptor de la TSH e imitan la estimulación producida por la TSH de la glándula, incrementando así el cAMP intracelular.

El circuito de retroalimentación negativa que regula la producción de T3 y T4 es un circuito simple y corto mientras que el T3 y T4 son responsables para disminuir la secreción de TSH de la glándula pituitaria. Mientras tanto, la secreción continua de TRH por el hipotálamo es responsable para aumentar la producción del TSH. El TSH es en realidad secretado por los tirotropos y es el resultado neto de los efectos negativos del T3 y el T4 y el efecto positivo del TRH.

La Familia Pro-Opiomelanocortina

El gen de la POMC es expresado en los lóbulos anterior e intermedio de la glándula pituitaria. El producto proteico primario del gen de la POMC es un precursor de 285 amino ácidos que puede sufrir un proceso diferencial para producir al menos 8 péptidos, dependiendo de su lugar de síntesis y el estímulo que conllevo a su producción.

Procesamiento de la proteína POMC precursora. Los sitios de clivaje están indicados por los números 1 al 7 y consisten de las secuencias, Arg-Lys, Lys-Arg ó Lys-Lys. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y la β-lipotropina son productos generados en las células corticotróficas de la glándula pituitaria anterior bajo el control de la hormona liberadora de corticotropina (CRH). La hormona estimuladora de α -melanocitos (α-MSH), péptido similar a la corticotropina del lóbulo intermedio (CLIP), γ-lipotropina y β-endorfina son productos generados en el lóbulo intermedio de la glándula pituitaria bajo el control de la dopamina. La α-, β- y γ-MSH colectivamente se conocen como melanotropina o intermedina. Los números en paréntesis debajo de cada hormona indican los aminoácidos de los POMC presentes en cada una. La N-terminal del ACTH se designa como el amino ácido número 1. La presencia y función del γ-MSH no está totalmente clara por lo cual se usan las líneas punteadas. Las acciones, si hay alguna, del CLIP y la β-lipotropina no están muy claras.

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) induce la secreción rápida de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH, también llamada corticotropina) y una variedad de otros péptidos desde los corticotropos de la glándula pituitaria anterior. La ACTH, un péptido de 39 aminoácidos, es el producto fisiológico activo principal de la actividad de la CRH. La ACTH se deriva de una modificación post traducción de un precursor de 241 amino ácidos conocido como pro-opiomelanocortina (POMC). La secreción rápida estimulada por el CRH de la ACTH es asociada con la inducción de la actividad del adenilatociclasa y un incremento en el cAMP y PKA en los corticotropos. Las respuestas a largo plazo de los corticotropos al CRH incluyen un incremento marcado del mRNA de la POMC.

El procesamiento del POMC involucra glicosilaciones, acetilaciones y un clivaje proteolítico extensivo de sitios que muestran contener regiones de secuencias protéicas básicas. Las proteasas que reconocen estos sitios de clivaje son tejido-específicas; por ende, el producto fisiológico activo de la glándula pituitaria anterior es la ACTH. En los humanos, se desconoce la actividad de los péptidos β-lipotropina (β-LPH) y CLIP.

Muchos de los otros productos de la POMC son sintetizados en otros tejidos neuronales que contienen proteasas con su respectiva especificidad. En los embriones humanos y en las mujeres embarazadas, el lóbulo intermedio está activo y conlleva a la producción de endorfinas y encefalinas. Estas vías que producen endorfinas están activas en otros tejidos neuronales y debido a que se unen a receptores opiodes en otras partes del cerebro, se asume que representan compuestos naturales analgésicos similares al opio.

El papel biológico de la ACTH es estimular la producción de esteroides de la corteza adrenal, principalmente el cortisol y la corticoesterona. El mecanismo de acción de la ACTH incluye la activación de la adenilatociclasa, aumento del cAMP y un incremento de la actividad de la PKA en el tejido de la corteza adrenal. El efecto principal de estos eventos es incrementar la actividad de la enzima que rompe la cadena lateral ligada al P450 (P450SSC), la cual convierte el colesterol a pregnenolona durante la síntesis de las hormonas esteroides. Debido a la distribución de enzimas en varias de las subdivisiones de la corteza adrenal, el efecto fisiológico principal de la ACTH es la producción de los glucocorticoesteroides.

Vasopresina y Oxitocina

Las hormonas principales de la glándula pituitaria posterior son los nonapéptidos oxitocina y vasopresina. Estas sustancias son sintetizadas como pro hormonas en los cuerpos neuronales de las células del hipotálamo y maduran durante su viaje a través de los axones en asociación con las proteínas transportadoras denominadas neurofisinas. Los axones terminan en la glándula pituitaria posterior y las hormonas son secretadas directamente a la circulación sistémica. La vasopresina también es conocida como la hormona antidiurética (ADH) porque es el regulador principal de la osmolaridad de los fluidos corporales. La secreción de vasopresina es regulada en el hipotálamo por osmoreceptores los cuales son sensibles a la concentración de agua y estimulan un aumento en la secreción de vasopresina cuando la osmolaridad plasmática incrementa. La vasopresina secretada aumenta la taza de reabsorción del agua en las células de los túbulos renales, causando así la excreción de orina que tiene una concentración alta de Na⁺ y por ende causa una baja en la osmolaridad neta de los fluidos corporales. Una deficiencia de vasopresina conlleva a una orina diluida y polidipsia, una condición conocida como diabetes insípida. La vasopresina se una a receptores en la membrana plasmática y actúa a través de proteínas G para activar el sistema regulador del cAMP/PKA.

El mecanismo de acción de la oxitocina no se conoce. La secreción de oxitocina en mujeres lactantes es estimulada directamente por un sistema de retroalimentación neural que se da por la estimulación del pezón durante la lactancia. Los efectos fisiológicos incluyen la contracción de las células mioepiteliales de las glándulas mamarias lo cual induce la salida de leche de las glándulas mamarias y la estimulación del músculo liso uterino lo cual conlleva al parto. Las siguientes hormonas revisadas en este capítulo no están ligadas a neuropéptidos trópicos sin embargo, cada una tiene su propio circuito de retroalimentación reguladora que incluye la hormona, un componente plasmático y un tejido blanco.

Hormonas Natriuréticas

La natriuresis se refiere a una excreción aumentada de sodio por la orina. Esto puede ocurrir en ciertos estados de enfermedad y a través de la acción de drogas diuréticas. Por lo menos 3 hormonas natriuréticas han sido identificadas. El péptido natriurético atrial (ANP) fue la primera hormona natriurética cardiaca identificada. Esta hormona es secretada por el músculo cardiaco cuando la ingesta de cloruro de sodio es mayor y cuando el volumen del líquido extracelular aumenta. El ANP activo es un péptido de 28 aminoácidos que contiene un anillo de 17 aminoácidos formado por puentes disulfuro entre las cadenas. Dos formas más pequeñas del ANP también han sido aisladas del cerebro. Un péptido natriurético del cerebro (BNP) (primero aislado de un cerebro porcino) ha sido identificado y otro ha sido encontrado en corazones y sangre humana (pero no en el cerebro humano). El BNP tiene diferentes aminoácidos en su anillo de 17 aminoácidos y cada péptido natriurético es codificado por un gen diferente. En los humanos, un tercer péptido natriurético (CNP) está presente en el cerebro pero no en el corazón.

La acción del ANP causa natriuresis y se presume que lo hace al incrementar la taza de filtración glomerular (el mecanismo de acción exacto se desconoce). El ANP induce la relajación de las células mesangiales de los glomérulos y por ende incrementa el área de superficie de estas células lo cual resulta en una filtración aumentada. Alternativamente, el ANP puede actuar sobre las células de los túbulos para incrementar la excreción del sodio. Otros efectos del ANP incluyen reducir la presión sanguínea, disminuir la respuesta de las células de la glomerulosa adrenal al estímulo que resulta por la producción y secreción de la aldosterona, inhibir la secreción de vasopresina y disminuir la respuesta de las células del músculo liso vascular a los agentes vasoconstrictores. Estas últimas acciones del ANP son opuestas a los efectos de la angiotensina II. De hecho, el ANP también disminuye la secreción de renina de los riñones y así bajan los niveles de angiotensina II circulantes.

Se han identificado tres diferentes recetores de ANP: ANPR-A, ANPR-B y ANPR-C. Cuando el ANP, BNP ó CNP se unen al recetor, se da un incremento de la actividad de la guanilatociclasa lo cual resulta en la producción de GMP cíclico (cGMP). Las proteínas del ANPR-A y del ANPR-B atraviesan la membrana plasmática y sus dominios intracelulares poseen una actividad intrínseca de guanilatociclasa. La función exacta de la proteína del ANPR-C se desconoce ya que este receptor no contiene un dominio intracelular con una actividad intrínseca de guanilatociclasa. Sin embargo, se piensa que puede ocurrir a través de una proteína G que activa a la PLC-γ e inhibe a la adenilatociclasa o que actúa simplemente como un receptor “limpiadoró que remueve péptidos natriuréticos de la sangre.

El Sistema Renina-Angiotensina

El sistema renina-angiotensina es responsable de la regulación de la presión sanguínea. El sistema baroreceptor intra-renal es un mecanismo clave para la regulación de la secreción de la renina. Una disminución en la presión sanguínea resulta en la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares de los riñones. La secreción de la renina también es regulada por la tasa de transporte del Na⁺ y el Cl^– a través de la mácula densa. Mientras más alta es la tasa de transporte de estos iones, más baja es la tasa de secreción de renina. La única función de la renina es romper un péptido de 10 amino ácidos del extremo del N-terminal del angiotensinógeno. Este decapéptido es llamado angiotensina I. Luego, la angiotensina I es procesada por la acción de la enzima conversora de angiotensina (ACE) generando una hormona bioactiva, la angiotensina II. El ACE remueve 2 aminoácidos del C-terminal de la angiotensina I.

La angiotensina II también se conocía como hipertensina y angiotonina. Es uno de los vasoconstrictores naturales más potentes. La acción vasoconstrictora de la angiotensina II es principalmente ejercida en las arteriolas y conlleva a un incremento en la presión sistólica y diastólica. Esta misma acción de la angiotensina II en la presión sanguínea fue la que llevó al desarrollo de la clase de drogas llamadas inhibidoras de la ACE usadas como drogas anti-hipertensivas. Como su nombre implica, los inhibidores de la ACE previenen que la ACE convierta la angiotensina I a la angiotensina II.

En los individuos con deficiencia de sodio o que tienen enfermedades hepáticas (p. ej. cirrhosis), la acción de la angiotensina II se reduce significantemente. Estas condiciones llevan a un aumento en los niveles circulantes de angiotensina II lo cual resulta en una disminución en la cantidad de receptores de angiotensina II en las células del músculo liso. Consecuentemente, la administración de angiotensina II exógena a estos individuos tiene poco efecto. Otras respuestas fisiológicas a la angiotensina II incluyen la inducción de síntesis en la corteza adrenal y secreción de aldosterona. La angiotensina II también actúa en el cerebro aumentando la presión sanguínea y secreción de vasopresina y ACTH al igual que un aumento en la ingesta de agua. La angiotensina II afecta la contractibilidad de las células mesangiales del riñón lo cual resulta en una disminución de la taza de filtración glomerular. Un efecto adicional de la angiotensina II es potenciar la liberación de la norepinefrina.

Dos diferentes tipos de receptores de angiotensina II han sido identificados, AT₁ y AT₂. Los receptores AT₁ son clásicos receptores en forma de serpentina (atraviesan la membrana 7 veces). Los receptores AT₁ están asociados a una proteína G que lleva a la activación de la PLC-γ. Aunque los receptores AT₂ también atraviesan la membrana 7 veces, no parecen estar asociados a la activación de proteínas G.

Hormona Paratiroidea (PTH)

La hormona paratiroidea (PTH, peso molecular 9,500) es sintetizada y secretada por células principales de la paratiroides en respuesta a niveles sistémicos de Ca²⁺. El receptor de Ca²⁺ de la glándula paratiroidea responde al Ca²⁺ incrementando los niveles intracelulares de PKC, Ca²⁺, e IP₃; luego de un periodo de síntesis proteica, este estado es seguido por la secreción de PTH. La síntesis y secreción de la PTH en las células principales es constitutiva, pero el Ca²⁺ regula los niveles de PTH en las células principales (y por ende, también su secreción) al incrementar la taza de proteólisis de la PTH cuando los niveles de Ca²⁺ plasmático aumentan y al disminuir la proteólisis de la PTH cuando los niveles de Ca²⁺ decaen. El papel de la PTH es regular la concentración de Ca²⁺ en el líquido extracelular. Por ende, el circuito de retroalimentación que regula la secreción de PTH incluye las paratiroides, el Ca²⁺ y el tejido blanco que se discute a continuación.

La PTH actúa al unirse a receptores en la membrana plasmática asociados al cAMP, iniciando así una cascada de reacciones que culminan en una respuesta biológica. La respuesta corporal a la PTH es compleja pero todos los tejidos trabajan para incrementar los niveles de Ca²⁺ en el líquido extracelular. La PTH induce la disolución del hueso al estimular la actividad de los osteoclastos, los cuales llevan a una elevación del Ca²⁺ y fosfato plasmático. En el riñón, la PTH reduce la eliminación renal de Ca²⁺ al estimular su reabsorción; al mismo tiempo, la PTH reduce la reabsorción de fosfato y por ende incrementa su eliminación. Finalmente, la PTH actúa en el hígado, riñón y el intestino para estimular la producción de la hormona esteroide 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol), el cual es responsable de la absorción de Ca²⁺ en el intestino.

Calcitonina (CT)

La calcitonina (CT) es una péptido de 32-amino ácidos secretado por células C en la glándula tiroides. La calcitonina es utilizada terapéuticamente para aliviar los síntomas de la osteoporosis, aunque los detalles de su mecanismo de acción quedan inciertos. Sin embargo, se ha observado que la CT induce la síntesis de PTH en células aisladas, lo cual resulta en niveles plasmáticos de Ca²⁺ aumentados in vivo. Adicionalmente, la CT ha demostrado reducir la síntesis de osteoporina (Opn), una proteína hecha por osteoclastos y responsable de unir los osteoclastos al hueso. Por ende, parece que la CT eleva el Ca²⁺ en el plasma a través de la inducción de la PTH y reduce la reabsorción del hueso al prevenir que los osteoclastos se unan al hueso.

Insulina, Glucagón y Somatostatina

La función principal de las hormonas pancreáticas es la regulación del metabolismo de energía de todo el cuerpo, principalmente al regular la concentración y actividad de varias enzimas involucradas en el catabolismo y anabolismo de las principales fuentes de energía en las células.

La hormona que primero fue reconocida es la insulina, cuya función principal es oponerse a la acción de varias hormonas generadoras de hiperglicemia y mantener bajos los niveles de glucosa en la sangre. Debido a que existen varias hormonas hiperglicémicas, desórdenes no tratados asociados con la insulina generalmente llevan a una hiperglicemia severa y una esperanza de vida más corta. La insulina es un miembro de la familia de moléculas similares estructural y funcionalmente que incluyen los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF-1 y IGF-2), y relaxina. La estructura terciaria de todas estas 4 moléculas es similar y todas tiene actividades que promueven el crecimiento, pero mientras que el papel dominante de la insulina es metabólico los papeles principales de las IGFs y relaxina son la regulación del crecimiento celular y su diferenciación. Para una discusión más extensiva de las acciones de la insulina ver la página de la Acción de la Insulina.

La insulina es sintetizada como una preprohormona en las células β de los islotes de Langerhans del páncreas. Su péptido de señalización es removido en las cisternas del retículo endoplasmático y es luego empaquetada en vesículas secretoras en el aparato de Golgi, doblada a su estructura nativa y mantenida en esta conformación mediante la formación de 2 uniones disulfuro. La actividad de las proteasas específicas rompen el tercio central de la molécula, el cual se disocia como un péptido C, dejando al N-terminal del péptido B unido por puentes disulfuro al C-terminal del péptido A.

La secreción de insulina por las células β del páncreas es regulada principalmente por los niveles plasmáticos de glucosa, pero el mecanismo preciso por el cual la señal de la glucosa es transducida se desconoce. Una posibilidad es que el ingreso aumentado de glucosa a las células β del páncreas lleva a un incremento concomitante de su metabolismo. El incremento en el metabolismo lleva a una elevación en el radio ATP/ADP. Esto a su vez lleva a una inhibición del canal de K⁺ sensitivo al ATP. El resultado neto es una despolarización de la célula lo cual causa el ingreso de Ca²⁺ y la secreción de insulina.

Un aumento crónico en varias de las hormonas hiperglicemiantes (incluyendo GH, hPL, estrógenos y progestinas), aumenta la secreción de insulina, probablemente al incrementar el mRNA de la preproinsulina y las enzimas involucradas en el procesamiento del incremento de la preprohormona. Por otro lado, la epinefrina disminuye la secreción de insulina por una vía regulatoria asociada al cAMP. Adicionalmente, la epinefrina se opone al efecto de la insulina en el hígado y el tejido periférico, donde se une a receptores β-adrenérgicos, induce la actividad de la adenilatociclasa, incrementa el cAMP y activa a la PKA. Estos últimos eventos inducen la glucogenolisis y la gluconeogénesis, los cuales son procesos hiperglicémicos y por ende se oponen a los efectos de la insulina sobre los niveles de glucosa en la sangre.

La insulina secretada por el páncreas es directamente transportada a través de la vena porta hacia el hígado, en donde ejerce sus profundos efectos metabólicos. En la mayoría de los otros tejidos la insulina incrementa el número de transportadores de glucosa en la membrana plasmática, pero en el hígado el ingreso de glucosa aumenta dramáticamente debido a una mayor actividad de las enzimas glucocinasa, fosfofructocinasa-1 (PFK-1) y piruvato cinasa (PK), las enzimas reguladoras principales de la glicólisis. Estos últimos efectos son inducidos por una activación insulino-dependiente de la fosfodiesterasa, con una disminución en la actividad de la PKA y una fosforilación disminuída de las enzimas glicolíticas reguladoras. Adicionalmente, las fosfatasas específicas para las formas fosforiladas de las enzimas glicolíticas aumentan su actividad bajo la influencia de la insulina. Todos estos eventos llevan a la conversión de las enzimas glicolíticas a sus formas activas y consecuentemente un aumento significativo de la glicólisis. Igualmente, la actividad de la glucosa-6-fosfatasa esta disminuida. El efecto neto es un incremento en el contenido de glucosa en los hepatocitos y sus derivados fosforilados, con una disminución en la glucosa sanguínea.

Además de estos últimos eventos, una disminución del cAMP y una elevada actividad de la fosfatasa trabajan juntas para convertir a la fosforilasa de glucógeno a su forma inactiva y a la glucógeno sintasa a su forma activa, con el resultado de que no sólo la glucosa es convertida a productos glicolíticos pero el contenido del glucógeno también es incrementado.

La insulina genera sus efectos intracelulares al unirse a un receptor en la membrana plasmática, el cual es el mismo en todas las células. El receptor es un una glicoproteína con uniones disulfuro. Una función de la insulina (aparte de su papel en la transducción de la señalización) es incrementar el transporte de glucosa en tejidos extrahepáticos al incrementar el número de moléculas transportadoras de glucosa en la membrana plasmática. Los transportadores de glucosa están en un continuo estado de recambio. Un incremento en el contenido de transportadores en la membrana plasmática es el resultado de un incremento en la tasa de reclutamiento de nuevos transportadores a la membrana plasmática, los cuales se derivan de una fuente especial de transportadores preformados que se localiza en el citoplasma.

Además de su papel en la regulación del metabolismo de la glucosa, la insulina estimula la lipogénesis, disminuye la lipólisis e incrementa el transporte de aminoácidos dentro de la célula. La insulina también modula la transcripción alterando así el contenido celular de varios mRNAs. La insulina estimula el crecimiento, la síntesis de DNA y la replicación celular, todos estos efectos los comparte con las IGFs y la relaxina.

El glucagón es una hormona de 29 amino ácidos sintetizada por las células α de los islotes de Langerhans del páncreas primeramente como una molécula de mayor tamaño, proglucagón. Como la insulina, el glucagón carece de una proteína transportadora plasmática y como la insulina, su vida media circulante es también aproximadamente 5 minutos. Como una consecuencia de este último dato, el efecto principal del glucagón yace en el hígado, el cual es el primer tejido bañado por sangre que contiene secreciones pancreáticas. El papel del glucagón está bien establecido. El glucagón se une a receptores en la membrana plasmática que están asociados a través de proteínas G a una adenilatociclasa. Como resultado, hay un incremento en el cAMP y PKA que deshacen todos los efectos, previamente descritos, de la insulina sobre el hígado. Este incremento también lleva a una elevación significativa de la glucosa circulante la cual ha sido derivada en el hígado por los fenómenos de gluconeogénesis y glucogenólisis.

La somatostatina, secretada por las células δ del páncreas, es un péptido de 14 aminoácidos idéntica a la somatostatina secretada por el hipotálamo. En el tejido neural, la somatostatina inhibe la secreción de GH y por ende tiene efectos sistémicos. En el páncreas, la somatostatina actúa como un inhibidor parácrino de otras hormonas pancreáticas y por ende también tiene efectos sistémicos. Se especula que la secreción de somatostatina responde principalmente a los niveles de glucosa en la sangre, su producción aumenta cuando los niveles de glucosa en la sangre también aumentan llevando así a una disminución en la secreción de glucagón.

Hormonas y Péptidos Gastrointestinales

Actualmente, existen más de 30 péptidos que han sido identificados y su expresión ha sido localizada al tracto digestivo, haciendo del intestino el órgano endócrino más grande del cuerpo. Los péptidos regulatorios sintetizados en el intestino incluyen hormonas, neurotransmisores peptídicos y factores de crecimiento. Es más, varias de las hormonas y neurotransmisores primeramente identificados en el sistema nervioso central y otros órganos endócrinos han sido subsecuentemente encontrados en células endócrinas y/o en neuronas intestinales. Visite la Tabla de hormonas de vertebrados para ver una lista mas completa de los péptidos y hormonas gastrointestinales.

GLP-1 y GIP

Aunque muchas de las hormonas y péptidos gastrointestinales tienen papeles fisiológicos significativos (para más información visitar la página de Tabla de Hormonas de los Vertebrados), el enfoque aquí va a ser una discusión de los péptidos similares al glucagón (principalmente el péptido similar al glucagón-1, GLP-1) y el péptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP). Ambas péptidos intestinales constituyen una clase de moléculas conocidas como las incretinas. Las incretinas son moléculas asociadas con la estimulación producida por la ingesta de comida sobre la secreción de la insulina por el páncreas.

La GLP-1 es derivada de un producto del gen del proglucagón. Este gen codifica una preproteína que es diferencialmente procesada dependiendo del tejido en la cual es sintetizada. Por ejemplo, en las células α del páncreas la acción de la prohormona convertasa 2 lleva a la liberación de glucagón. En el intestino, la prohormona convertasa con 1/3 de su acción lleva a la liberación de varios péptidos incluyendo el GLP-1. Al ingerir nutrientes el GLP-1 es secretado por las células L enteroendócrinas intestinales que se encuentran predominantemente en el íleon y el colon y algunas veces en el duodeno y el yeyuno. El GLP-1 bioactivo consiste de 2 formas; GLP-1 (7-37) y GLP-1 (7-36) amida, donde esta última forma constituye la mayoría (80%) de la hormona circulante.

Estructura del producto del preproglucagón de los mamíferos. GRPP= péptido pancreático relacionado a la glicentina. IP = péptido interveniente. GLP-2 = péptido relacionado al glucagón-2. Péptidos adicionales son derivados de la preproteína incluyendo a la glicentina la cual es compuesta de los amino ácidos 1-69, la oxintomodulina es compuesta de los aminoácidos 30-69 y el fragmento principal del proglucagón (MPGF) comprende los aminoácidos 72–158.

Las respuestas fisiológicas primarias del GLP-1 son la secreción de insulina glucosa-dependiente, la inhibición de la secreción del glucagón y la inhibición de secreción de ácido gástrico y la inhibición del vaciamiento gástrico. Este último efecto va a resultar en un incremento en la saciedad con menos ingesta de comida acompañada de una reducción en el deseo de ingerir comida. La acción del GLP-1 al nivel de la secreción de insulina y glucagón resulta en una reducción significativa en los niveles circulantes de glucosa luego de haber ingerido nutrientes. Esta actividad tiene gran importancia en el contexto de la diabetes. La actividad reductora de glucosa por parte de la GLP-1 está limitada ya que la vida media de esta hormona en la circulación es menos de 2 minutos. La eliminación del GLP-1 bioactivo es una consecuencia de la proteólisis de su N-terminal catalizada por la peptidasa dipeptidil IV (DDP IV). La DPP IV es también conocida como antígeno de superficie de los linfocitos CD26 y tiene varias actividades no relacionadas con la inactivación de la incretina (ver sección de la Diabetes para más información sobre la DPP IV).

Todos los efectos del GLP-1 se dan luego de la activación del receptor del GLP-1 (GLP-1R). El GLP-1R es un receptor que atraviesa la membrana siete veces acoplado a la activación de proteínas G, un incremento en la producción del cAMP y la activación de la PKA. Sin embargo, también hay respuestas PKA-independientes iniciadas a través del GLP-1R. Otras de las principales respuestas a las acciones del GLP-1 incluyen proliferación de las células β del páncreas y expansión concomitante con una reducción en la apoptosis (muerte) de las células β. Además, la actividad de la GLP-1 resulta en un aumento en la expresión de los transportadores de glucosa-2 (GLUT-2) y genes de la glucocinasa en las células pancreáticas.

El péptido insulinotrópico glucosa-dependiente (GIP) es derivado de una proproteína de 153 amino ácidos codificada por un gen del GIP y circula como un péptido activo de 42 amino ácidos. El GIP es sintetizado por células-K enteroendócrinas cuya ubicación yace principalmente en el duodeno y en la porción proximal del yeyuno. La actividad que primeramente fue asociada con el GIP fue la inhibición de la secreción de ácido gástrico y por ende fue originalmente llamado el péptido inhibitorio gástrico. Sin embargo, nueva investigación ha demostrado que esta hormona intestinal posee una estimulación potente sobre la secreción de insulina glucosa-dependiente. Además, el GIP tiene efectos significativos en el metabolismo de las grasas en los adipositos. Estas acciones incluyen la estimulación de la lipoprotein lipasa lo cual conlleva a un incremento en el ingreso e incorporación de ácidos grasos por los adipositos. Mientras que el GIP ejerce efectos positivos sobre la proliferación de las células β del páncreas y una supervivencia similar a la del GLP-1, la hormona no afecta la secreción del glucagón ni el vaciamiento gástrico. Al igual que el GLP-1, el GIP es inactivado a través de la acción de la DPP IV.

El receptor del GIP (GIPR) es una proteína que atraviesa la membrana plasmática siete veces acoplada a una proteína G y que se encuentra en las células β del páncreas. En los pacientes con diabetes tipo 2 las respuestas al GIP han demostrado ser defectuosas. Interesantemente, en ratones “knock-outó se ha demostrado que una pérdida del GIPR está correlacionada a la resistencia a la obesidad, aún cuando los animales son alimentados una dieta alta en grasa.

Ghrelin y Obestatin

Secretagogos de hormona de crecimiento (GHSs) fueron caracterizados por los pequeños síntesis de moléculas que actúan sobre la hipófisis y el hipotálamo para amplificación de la liberación pulsátil de la hormona del crecimiento. Ghrelin por primera vez descubierto sobre la base de su capacidad para interactuar con el receptor de GHS (GHS-R) y estimular la liberación de la hormona del crecimiento. De hecho, ghrelin se consideró el ligando endógeno para el GHS-R. El nombre se deriva de ghrelin growth-hormone release.

La ghrelin gen está compuesto por 4 exones y la transcripción primaria productos pueden sufrir splicing alternativo. Como resultado del splicing alternativo y post-traduccionales escisión los 117 aminoácidos pre-ghrelin proteína puede ser transformada en ghrelin (28 aminoácidos), obestatin (23 aminoácidos) y des-acyl ghrelin (27 aminoácidos). Ghrelin es acylated bioactivos en el serina en la posición 3 con n-octanic ácido. Los datos recientes no implica la acylated forma de ghrelin puede actuar como un antagonista de la hormona acylated. El des-acyl ghrelin proteína es también acylated en Ser3 acilación y que es necesaria para su como actividad de larga duración ghrelin. La formación de des-ghrelin es el consecuencia de splicing alternativo, debido a un intrón que residen entre la glutamines en las posiciones 13 y 14 (Q13 y Q14) de la pre-ghrelin secuencia.

El principal efecto de ghrelin se ejerce en el sistema nervioso central en el nivel de arcuate el núcleo donde se estimula la liberación de neuropéptido Y (NPY) y la proteína relacionada con el agutí (AgRP). Las acciones de NPY y AgRP mejorar apetito y, por tanto, la ingesta de alimentos. Dentro del hipotálamo resultados ghrelin acción en la activación de AMPK que a la reducción de los niveles intracelulares de cadena larga ácidos grasos. La reducción en los niveles de ácidos grasos parece ser el punto de vista molecular señal de que aumente la expresión de NPY y AgRP. Sin embargo, es importante observar que la señalización de los acontecimientos desencadenados por la unión a ghrelin GHS-R son complejo. Hay una activación de la proteína G-acoplada a la activación de PLC-γ con consiguiente activación de PKC y un acoplado, además, activa la proteína G-PKA.

La secreción de ghrelin es la inversa de la de la insulina. El principal mecanismos que se acoplan a la producción de ghrelin se ayuno, hipoglucemia, y la leptina. Por el contrario, la inhibición de la producción de ghrelin se ejerce por los alimentos la ingesta, la hiperglucemia y la obesidad. La acción de ghrelin en el nivel de aumento de la liberación de NPY es exactamente lo contrario a la de que la leptina inhibe la liberación NPY. Efectos adicionales de ghrelin incluir inhibición de la expresión de citoquinas proinflamatorias, influencias exocrino y las funciones endocrinas del páncreas, controla la secreción de ácido gástrico y la motilidad gástrica, influye en los patrones de sueño, la memoria y la ansiedad-como comportamiento respuestas.

Obestatin ejerce su efecto en oposición exacta a la de ghrelin. Liberar de obestatin suprime la ingesta de alimentos y el vaciado gástrico actividad. Como ghrelin, que es posterior a la translationally modificados, obestatin modificados, pero también es su modificación es una amidación. Obestatin se encontró que se unen a una proteína G-huérfano junto receptor (GPCR) identificados como GPR39. La activación de los receptores de los resultados en un aumento de cAMP y la consiguiente activación de PKA medicamentosos vías de señalización.

Tejido Adiposo y las Hormonas de Citocinas

Tejido adiposo no es sólo un órgano diseñado para almacenar el exceso de forma pasiva de carbono en forma de ácidos grasos esterificados a glicerol (triglicéridos). Pareja adipocitos sintetizan y secretan numerosas enzimas, factores de crecimiento, citoquinas y hormonas que participan en la homeostasis energética global. Muchos de los factores que influyen en adipogenesis también están involucrados en diversos procesos en el cuerpo incluyendo la homeostasis de lípidos y la modulación de respuesta inflamatoria respuestas. Además, una serie de proteínas secretadas por los adipocitos jugar funciones importantes en estos mismos procesos. De hecho, los últimos elementos de prueba demostrado que hay muchos factores que son secretadas de adipocitos proinflamatorias mediadores y estas proteínas se han denominado adipocytokines o adipokines. Los miembros de esta clase de proteínas secretadas de adipocitos incluyen el TNF-α, IL-6 y la leptina. Que figuran en el cuadro que figura a continuación es sólo un subconjunto de proteínas que se sabe que secretada por el tejido adiposo y la atención se centra en los efectos globales que y regular la homeostasis metabólica procesos inflamatorios. Como se desprende de la Cuadro, no todas las proteínas son únicas para el tejido adiposo. Detalles de la estructura y función de varias proteínas de la tabla siguiente.

Leptina:

La leptina es 16kDa péptido cuya función central es la regulación de la cantidad total de de peso corporal mediante la limitación de la ingesta de alimentos y aumentar el gasto energético. Sin embargo, leptina también participa en la regulación de los ejes neuroendocrinos, respuestas inflamatorias, la presión arterial, y la masa ósea. La leptina genes humanos es el homólogo del ratón "obeso" gen (símbolo OB) que se originalmente identificado en ratones portadores de una mutación en un resultado muy obesos fenotipo. Deficiencia de leptina y los receptores de la leptina-ratones deficientes presentan numerosas interrupción de la energía, hormonales y del sistema inmunológico equilibrio. Estos ratones son obesos, mostrar los desequilibrios hormonales, defectos en la termorregulación, han hematopoyética defectos y no son fértiles. Aumentar los niveles de leptina en el suero de individuos obesos y soltar en la pérdida de peso. Existe una correlación directa entre la cantidad de la grasa corporal de una persona y la lleva a los niveles circulantes de leptina.

Además a los efectos sobre el apetito ejercida a través de funciones del sistema nervioso central, la leptina es También se sabe que ejercen efectos sobre los procesos inflamatorios. Leptina modula la función de las células T periféricas conduce a un aumento de los niveles de células T tipo 1 ayudante citoquinas. Además reduce la leptina y aumenta la apoptosis thymocyte timo celularidad. Estos resultados se correlacionan bien con las observaciones que demuestra una reducción de la capacidad inmunológica de defensa cuando los niveles de leptina son bajos. Sin embargo, demasiado leptina no es beneficioso en altas concentraciones puede resultar en una anormalmente fuerte respuesta inmune, que predispone a un individuo a autoinmunes fenómenos. Aguda la estimulación con citocinas proinflamatorias en los resultados aumento de los niveles séricos de leptina, mientras que la estimulación crónica de la IL-1, IL-6, o TNF-α conduce a la reducción de los niveles séricos de leptina.

Funciones de la leptina por la unión a su receptor que es un miembro de la familia de receptores de citoquinas. El ARNm del receptor de la leptina es empalmados alternativamente resultante en seis diferentes productos. Los receptores de leptina se nombran Ob-R, OB-Rb, OB-Rc, Ob-Rd, Ob-Re y Ob-Rf. El Ob-Rb ARNm es principalmente en el hipotálamo. Los otros subtipos de receptores se expresado en numerosos tejidos, incluyendo los músculos, el hígado, los riñones, las glándulas suprarrenales, leucocitos y endotelio vascular. La activación de los receptores conduce a un aumento de fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y AMPK actividad a través de la activación de la vía JAK / STAT vía de señalización. El efecto de la activación de la vía JAK / STAT vía es la activación del supresor de citoquinas señalización 3 (SOCS3), que la leptina inhibe la señalización a continuación, en una retroalimentación negativa bucle.

Expresión de leptina está bajo control complejos y una serie de transcripción factor de sitios de unión se han identificado en la región promotora de la leptina gen. Niveles de leptina son mayores de edad y el peso combinado de las mujeres en comparación con hombres. Esto se debe en parte a la inhibición de la expresión de leptina por los andrógenos y la estimulación de la expresión por los estrógenos. Expresión de leptina ha demostrado que se incremente por los esteroides sexuales, glucocorticoides, citoquinas, y las toxinas liberadas durante la infección aguda. El sistema nervioso simpático provoca una reducción de niveles circulantes de leptina a través de la liberación de catecolaminas. Este efecto de catecolaminas se ha demostrado que es debido a la activación de los receptores β-adrenérgicos señalización.

Adiponectina:

Adiponectina independiente aisladas por cuatro laboratorios diferentes conducen a diferentes nombres. Sin embargo, la adiponectina es considerado el estándar nombre de este tejido adiposo-proteína específica. Otros nombres incluyen adipocito proteínas relacionadas con el complemento de 30kDa (ACRP30) por su homología con factor de complemento 1q (C1q), adipoQ, gelatina, proteína de unión 28kDa (BGP28), y adipocito más abundante transcripción de genes 1 (apM1). Las principales acciones biológicas son el aumento de la adiponectina en la sensibilidad a la insulina y la oxidación de ácidos grasos.

Adiponectina contiene un C-terminal globular dominio que alberga la homología a C1q y una N-terminal colágeno de tipo de dominio. El dominio globular permite una homotrimeric asociación de las proteínas que forman la estructura funcional de la proteína. El asociación de las subunidades es tal que dos dominios globulares trimeric interactuar con un solo tallo de colágeno formado de dos dominios trímeros. Este complejo estructura es similar a la superfamilia de las proteínas del TNF a pesar de que no se realizará ninguna homología de secuencia de aminoácidos entre proteínas adiponectina y TNF. Además a la compleja estructura, adiponectina es glicosilada, una modificación que es esencial para su actividad.

Adiponectina actividad es inhibida por la estimulación adrenérgica y glucocorticoides. Expresión y la liberación de adiponectina es estimulado por la insulina e inhibido por el TNF-α. Por el contrario, adiponectina ejerce inflamatoria modulación mediante la reducción de la producción y la actividad de TNF-α e IL-6. A diferencia de la leptina, los niveles de adiponectina se han reducido en individuos obesos y aumentaron en los pacientes con anorexia nerviosa. Existen diferencias por motivos de género en los niveles de adiponectina y similar a la que visto que la leptina para la edad y el peso combinado de los hombres tienen niveles más bajos que mujeres. En pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de adiponectina son significativamente reducido.

Adiponectina funciones específicas por la interacción con los receptores de superficie celular y por lo menos dos receptores han sido identificados. AdipoR1 se encuentra en el esqueleto AdipoR2 en los músculos y el hígado. A pesar de que estos receptores tienen siete dominios transmembrana típica familia de la serpentina del G-proteína unida receptores (GPCRs), que son estructuralmente distintos de las GPCR clase. El AdipoRs estimular la fosforilación y la activación de AMPK. Mediado por la adiponectina la activación de AMPK resultados en un aumento de la captación de glucosa, aumento de ácidos grasos oxidación, el aumento de la fosforilación y la inhibición de la carboxilasa acetylCoA (CAC) en el músculo. En el hígado, el resultado se reduce la actividad de gluconeogenic las enzimas y la producción de glucosa.

Adiponectina también desempeña un papel importante en la hemostasia, la supresión de TNF-α mediada por cambios inflamatorios en las células endoteliales y la inhibición de las respuestas del músculo liso vascular la proliferación celular. La activación de AMPK actividad en las células endoteliales en los resultados aumento de la oxidación de ácidos grasos y la activación de NO sintasa endotelial (eNOS).

Resistina:

Resistin es una proteína de 12 kDa que fue originalmente identificado en ratones en un pantalla de los genes reprimidos por un agonista de la proliferador de peroxisoma activado receptor-γ (PPARγ). Resistin El nombre se deriva de la observación original de que esta proteína inducida por la resistencia a la insulina en ratones. Resistin pertenece a una familia de cuatro proteínas denominadas proteínas FIZZ para "que se encuentra en la zona inflamatoria". Resistin es por lo tanto, también denominado FIZZ3. Aunque se expresa en resistin adipocitos, en los seres humanos parece que los macrófagos puede ser la más importante fuente de la proteína.

Resistin expresión en ratones aumenta durante adipocito niveles de diferenciación y aumento de la dieta resistin inducida por la obesidad. Resistin reducción de los niveles se asocia con un aumento de AMPK en la actividad hígado que conduce a la disminución de la expresión de las enzimas y gluconeogenic consiguiente reducción en la producción hepática de glucosa. Por el contrario, la elevación en resistin niveles se asocia con un aumento de la producción hepática de glucosa y intolerancia a la glucosa. Si esas mismas respuestas a resitin son evidentes en humanos sigue siendo objeto de investigación. Lo que se sabe es que la sobreexpresión de resistin humanos heptocytes menoscabe la insulina estimula la captación de glucosa y síntesis de glucógeno. Parte del mecanismo de deterioro es la síntesis de glucógeno resistin que disminuye la expresión de uno de los sustratos del receptor de la insulina (IRS-2) que participa en la activación de PI3K. La PI3K-activado la señal vía conduce a la fosforilación y la inhibición de la glucógeno sintasa quinasa 3β (GSK3β). Un-fosforilados GSK3β normalmente phosphorylate e inhibe glucógeno sintasa actividad. Pérdida de este vía conduce a una mayor tasa de inhibición de la glucógeno sintasa GSK3β mediada por la fosforilación.

Resistin también ejerce efectos sobre el sistema inmunológico y la vasculatura. Resistin modula la función de las células endoteliales mediante el aumento de expresión de la molécula de adhesión celular VCAM-1 y la chemoattractant MCP-1. Resistin también se ha demostrado que ejercen una proinflamatorias efecto sobre las células del músculo liso.